Século XIX
Nesse período, as epidemias de varíola voltaram a ocorrer, infectando, até mesmo, pessoas já imunizadas. Com isso, alguns cientistas da época começaram a perceber que, após passar pelo organismo de muitas pessoas, a vacina perdia o efeito, precisando ser reaplicada para gerar o mesmo resultado. Além disso, ao fazer a transferência de secreção diretamente entre as pessoas, havia grande risco de se transmitir sífilis e hanseníase.
Na Itália, o médico Gennaro Galbiati desenvolveu a técnica de infectar vacas com a varíola humana e produzir a vacina por meio delas e sem precisar inocular entre os humanos. Assim, alguns animais começaram a ser criados com o único propósito de serem incubadores dos vírus para produzir vacinas.